Należy pamiętać, iż nie ma osoby z zespołem Downa u której występują wszystkie wymienione objawy. Jednak wystąpienie kilkunastu cech daje podejrzenie trisomii 21. Należy wówczas wykonać badania genetyczne w celu potwierdzenia bądź wykluczenia zespołu Downa. Cechy najczęściej występujące to:
- krótkogłowie, umiarkowane małogłowie, spłaszczona potylica,
- płaski profil twarzy,
- mongoloidalne ustawienie skośnych, wąskich szpar powiekowych (przyśrodkowe kąty oka poniżej poziomu kątów bocznych),
- krótkie podniebienie twarde, podniebienie „gotyckie”,
- zmarszczka nakątna w obrębie kątów nosa,
- mały, krótki nos z płaską nasadą i szerokim grzbietem,
- nisko osadzone, skośne, szeroko rozstawione oczy,
- jasne plamki na tęczówce (zwane plamkami Brushfielda),
- zaburzenia refrakcji, najczęściej krótkowzroczność, oczopląs, zez, zaćma wrodzona, atrezja przewodu łzowego,
- wystający język, co spowodowane jest małą objętością jamy ustnej,
- hipoplazja zębów,
- nisko osadzone, małe małżowiny uszne, często mały lub nieobecny płatek,
- zaburzenia słuchu,
- księżycowate, nieprawidłowo rozstawione zęby,
- pojedyncza bruzda dłoni, nazwana też bruzdą małpią,
- zwiększony odstęp między paluchem a drugim palcem stopy,
- pojedyncza zmarszczka na piątym palcu ręki,
- marmurkowata skóra,
- krótka szyja, fałd skóry na karku w okresie niemowlęcym,
- miękkie, delikatne i rzadkie włosy skóry głowy,
- hipoplazja miednicy z poszerzeniem bocznych części talerzy kości biodrowych i spłyceniem kąta panewkowego.