Należy pamiętać, iż nie ma osoby z zespołem Downa u której występują wszystkie wymienione objawy. Jednak wystąpienie kilkunastu cech daje podejrzenie trisomii 21. Należy wówczas wykonać badania genetyczne w celu potwierdzenia bądź wykluczenia zespołu Downa. Cechy najczęściej występujące to:

  1. krótkogłowie, umiarkowane małogłowie, spłaszczona potylica,
  2. płaski profil twarzy,
  3. mongoloidalne ustawienie skośnych, wąskich szpar powiekowych (przyśrodkowe kąty oka poniżej poziomu kątów bocznych),
  4. krótkie podniebienie twarde, podniebienie „gotyckie”,
  5. zmarszczka nakątna w obrębie kątów nosa,
  6. mały, krótki nos z płaską nasadą i szerokim grzbietem,
  7. nisko osadzone, skośne, szeroko rozstawione oczy,
  8. jasne plamki na tęczówce (zwane plamkami Brushfielda),
  9. zaburzenia refrakcji, najczęściej krótkowzroczność, oczopląs, zez, zaćma wrodzona, atrezja przewodu łzowego,
  10. wystający język, co spowodowane jest małą objętością jamy ustnej,
  11. hipoplazja zębów,
  12. nisko osadzone, małe małżowiny uszne, często mały lub nieobecny płatek,
  13. zaburzenia słuchu,
  14. księżycowate, nieprawidłowo rozstawione zęby,
  15. pojedyncza bruzda dłoni, nazwana też bruzdą małpią,
  16. zwiększony odstęp między paluchem a drugim palcem stopy,
  17. pojedyncza zmarszczka na piątym palcu ręki,
  18. marmurkowata skóra,
  19. krótka szyja, fałd skóry na karku w okresie niemowlęcym,
  20. miękkie, delikatne i rzadkie włosy skóry głowy,
  21. hipoplazja miednicy z poszerzeniem bocznych części talerzy kości biodrowych i spłyceniem kąta panewkowego.